Коррекция гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией

• Алгоритм применения S-аденозил-метионина подразумевает

• назначение в дозе 1600 мг в сутки парентерально в течение первых 2-х недель;
• назначение в дозе 800 мг в сутки парентерально в течение первых 2-х недель;
• переход на пероральный приём в дозе 800–1600 мг в сутки через 2 недели;
• переход на пероральный приём с снижением дозы до 800 мг в сутки через 2 недели

• Биохимические показатели, характерные для гепатоцеллюлярного варианта поражения печени

• АЛТ> 2N и ЩФ > 2N; соотношение АЛТ/ЩФ от 2–5;
• АЛТ> 2N или соотношение АЛТ/ЩФ ≥ 5;
• АЛТ> 3N и ЩФ > 3N; соотношение АЛТ/ЩФ от 3–6;
• ЩФ > 2N или соотношение АЛТ/ЩФ ≤ 2

• Биохимические показатели, характерные для смешанного варианта поражения печени

• АЛТ > 2N и ЩФ > 2N; соотношение АЛТ/ЩФ от 2–5;
• АЛТ > 2N или соотношение АЛТ/ЩФ ≥ 5

• Биохимические показатели, характерные для холестатического варианта поражения печени

• АЛТ > 2N и ЩФ > 2N; соотношение АЛТ/ЩФ от 2–5;
• АЛТ > 2N или соотношение АЛТ/ЩФ ≥ 5;
• АЛТ > 3N и ЩФ > 3N; соотношение АЛТ/ЩФ от 3–6;
• ЩФ > 2N или соотношение АЛТ/ЩФ ≤ 2

• В результате применения тамоксифена возможны следующие проявления гепатотоксичности

• развитие ЛПП I–IV степени тяжести;
• развитие гипераммониемии;
• развитие неалкогольной жировой болезни печени;
• развитие печёночной энцефалопатии

• Диагностический алгоритм гепатотоксичности включает

• биопсию печени;
• диагностику вирусных гепатитов;
• лабораторную диагностику (клинический и биохимический (+альбумин, электролиты) анализы крови, АФП, коагулограмма (МНО, ПИ), общий анализ мочи;
• оценку функционального статуса печени по классификации Child-Pugh

• Для гепатоцеллюлярной формы поражения печени характерно

• повышение АЛТ более чем в 2 раза относительно верхней границы нормы;
• соотношение АЛТ/ЩФ находится в диапазоне от 2 до 5;
• соотношение АЛТ/ЩФ ≤ 2;
• соотношение АЛТ/ЩФ ≥ 5

• Для смешанной формы поражения печени характерно

• АЛТ и ЩФ повышены более, чем в два раза;
• соотношение АЛТ/ЩФ находится в диапазоне от 2 до 5;
• соотношение АЛТ/ЩФ ≤ 2;
• соотношение АЛТ/ЩФ ≥ 5

• Для холестатической формы поражения печени характерно

• повышение уровня ЩФ в 2 и более раз;
• соотношение АЛТ/ЩФ находится в диапазоне от 2 до 5;
• соотношение АЛТ/ЩФ ≤ 2;
• соотношение АЛТ/ЩФ ≥ 5

• Изменение лабораторных показателей (АЛТ, АСТ > 1–3 ВГН; общий билирубин > 1–1,5 ВГН) соответствует

• 1 степени гепатотоксичности;
• 2 степени гепатотоксичности;
• 3-4 степени гепатотоксичности

• Изменение лабораторных показателей (АЛТ, АСТ > 3 ≤ 5 ВГН; Общий билирубин > 1,5 ≤ 3 ВГН) соответствует

• 1 степени гепатотоксичности;
• 2 степени гепатотоксичности;
• 3-4 степени гепатотоксичности

• Изменение лабораторных показателей (АЛТ, АСТ > 5 ВГН; Общий билирубин > 3 ВГН) соответствует

• 1 степени гепатотоксичности;
• 2 степени гепатотоксичности;
• 3-4 степени гепатотоксичности

• Изменение лабораторных показателей (повышение уровня печеночных аминотрансфераз, общего билирубина) при терапии ингибиторами контрольных точек наступает

• на 1-2 неделе;
• на 4-8 неделе;
• на 6-14 неделе

• К косвенным механизмам развития лекарственного поражения печени относятся

• высокая доза противоопухолевого препарата;
• идиосинкразия;
• изменения кровотока печени;
• развитие гипертонии

• К прямым механизмам развития лекарственного поражения печени относятся

• высокая доза противоопухолевого препарата;
• идиосинкразия;
• изменения кровотока печени;
• развитие гипертонии-

• К факторам риска развития лекарственного поражения печени относят

• женский пол;
• курение;
• мужской пол;
• нарушение питания

• Общая длительность терапии S-аденозилметионином составляет

• 2-4 месяца;
• 3-6 месяцев;
• 4-8 месяцев;
• 6-12 месяцев

• При 1 степени гепатотоксичности, согласно критериям тяжести Национального института рака США, портальный кровоток

• нормальный;
• ретроградный;
• снижен

• При 3 степени гепатотоксичности, согласно критериям тяжести Национального института рака США, уровень билирубина

• 1,5–3 верхних границ нормы;
• 3-10 верхних границ нормы;
• <1,5 верхних границ нормы;
• >10 верхних границ нормы

• При выявление УЗИ-признаков жирового гепатоза печени на фоне противоопухолевого лечения необходимо

• выполнить биопсию печени;
• выполнить эластометрию печени;
• приостановить противоопухолевую терапию;
• произвести бальную оценку степени цирроза по Child pugh

• При гепатотоксичности 1 степени, вызванной терапией ингибиторами контрольных точек показано

• исключить вирусные гепатиты, аутоиммунные заболевания печени, билиарную обструкцию, новые метастазы или тромбоз;
• назначить преднизолон 0,5–1 мг/кг/сут (или метилпреднизолон в эквивалентной дозе) на 4 недели;
• провести биохимический анализ крови раз в неделю;
• продолжить терапию ингибиторами контрольных точек

• При гепатотоксичности 2 степени, вызванной терапией ингибиторами контрольных точек показано

• возобновить терапию ингибиторами контрольных точек при снижении дозы преднизолона до 10 мг/сут;
• исключить вирусные гепатиты, аутоиммунные заболевания печени, билиарную обструкцию, новые метастазы или тромбоз;
• назначить преднизолон 0,5–1 мг/кг/сут (или метилпреднизолон в эквивалентной дозе) на 4 недели;
• продолжить терапию ингибиторами контрольных точек

• При гепатотоксичности 3-4 степени, вызванной терапией ингибиторами контрольных точек показано

• назначить преднизолон 0,5–1 мг/кг/сут (или метилпреднизолон в эквивалентной дозе) на 4 недели;
• назначить преднизолон в дозе 1–2 мг/мг/сут;
• полностью прекратить терапию ингибиторами контрольных точек;
• при улучшении б/х показателей начать постепенное снижение дозы преднизолона через 4 недели

• При оценке функционального статуса печени по Child-Pugh 2 бала начисляется при

• наличии «незначительного» асцита;
• повышении уровня общего билирубина > 3 мг/дл (или > 51,3 мкмоль/л);
• повышении уровня общего билирубина до 2–3 мг/дл (или 34,2–51,3 мкмоль/л);
• увеличении протромбинового времени + 4-6 секунд

• При оценке функционального статуса печени по Child-Pugh учитывается

• наличие асцита;
• степень выраженности энцефалопатии;
• уровень альбумина плазмы;
• уровень щелочной фосфатазы

• При проведение противоопухолевой терапии у больных с фоновой патологией печени мониторинг биохимических показателей крови проводится

• 1 раз в 10 дней;
• 1 раз в 14 дней;
• 1 раз в 7 дней;
• 1 раз в 7-14 дней

• При развитии гепатотоксичности 1 степени на фоне противоопухолевой терапии показано

• отменить химиопрепарат, провести оценку биохимических показателей крови 1 раз в 2 дня в течении 2 недель;
• продолжить проведение химиотерапии с тщательным мониторингом лабораторных показателей пациента 1–2 раза в неделю;
• рассмотреть возможность уменьшения дозы или временного прекращения приёма химиопрепарата с оценкой динамики биохимических показателей крови с частотой 1 раз в 3–4 дня

• При развитии гепатотоксичности 1 степени на фоне терапии ингибиторами контрольных точек назначение преднизолона

• не показано;
• показано в дозе 0,5–1 мг/кг/сут (или метил-преднизолон в эквивалентной дозе) на 4 недели;
• показано в дозе 1–2 мг/кг/сут;
• показано в дозе 4 мг/кг/сут

• При развитии гепатотоксичности 1 степени терапию ингибиторами контрольных точек следует

• отменить;
• приостановить;
• продолжить

• При развитии гепатотоксичности 2 степени на фоне противоопухолевой терапии показано

• отменить химиопрепарат, провести оценку биохимических показателей крови 1 раз в 2 дня в течении 2 недель;
• продолжить проведение химиотерапии с тщательным мониторингом лабораторных показателей пациента 1–2 раза в неделю;
• рассмотреть возможность уменьшения дозы или временного прекращения приёма химиопрепарата с оценкой динамики биохимических показателей крови с частотой 1 раз в 3–4 дня

• При развитии гепатотоксичности 2 степени на фоне терапии ингибиторами контрольных точек назначение преднизолона

• не показано;
• показано в дозе 0,5–1 мг/кг/сут (или метил-преднизолон в эквивалентной дозе) на 4 недели;
• показано в дозе 1–2 мг/кг/сут;
• показано в дозе 4 мг/кг/сут

• При развитии гепатотоксичности 2 степени терапию ингибиторами контрольных точек следует

• отменить;
• приостановить;
• продолжить

• При развитии гепатотоксичности 3-4 степени на фоне противоопухолевой терапии показано

• отменить химиопрепарат, провести оценку биохимических показателей крови 1 раз в 2 дня в течении 2 недель;
• продолжить проведение химиотерапии с тщательным мониторингом лабораторных показателей пациента 1–2 раза в неделю;
• рассмотреть возможность временной или полной отмены химиопрепарата, с проведением оценки биохимических показателей крови 1 раз в 2 дня;
• рассмотреть возможность уменьшения дозы или временного прекращения приёма химиопрепарата с оценкой динамики биохимических показателей крови с частотой 1 раз в 3–4 дня

• При развитии гепатотоксичности 3-4 степени на фоне терапии ингибиторами контрольных точек назначение преднизолона

• не показано;
• показано в дозе 0,5–1 мг/кг/сут (или метил-преднизолон в эквивалентной дозе) на 4 недели;
• показано в дозе 1–2 мг/кг/сут;
• показано в дозе 4 мг/кг/сут

• При развитии гепатотоксичности 3-4 степени терапию ингибиторами контрольных точек следует

• отменить;
• приостановить;
• продолжить

• При терапии иринотеканом частота и проявления гепатотоксичноси соответствуют

• выраженному повышению АСТ/АЛТ от 1 % до 4 % случаев;
• повышению АСТ/АЛТ > 15 % случаев в комбинации с другими препаратами;
• повышению АСТ/АЛТ от 5 % до 100 % случаев;
• повышению билирубина, щелочной фосфатазы

• При терапии эрлотинибом частота и проявления гепатотоксичноси соответствуют

• повышению АСТ/АЛТ > 5 ВГН в 2–4 % случаев;
• повышению АСТ/АЛТ > 5 ВГН в > 10 % случаев;
• повышению АСТ/АЛТ от 9 до 13 % случаев;
• умеренному повышению АСТ/АЛТ в 30% случаев

• При холестатическом/смешанном варианте поражения печени возможно совместное назначение S-аденозилметионина с препаратами урсодезоксихолевой кислоты в дозе

• 15–20 мг/кг массы тела;
• 20–30 мг/кг массы тела;
• 25–50 мг/кг массы тела в;
• 5–10 мг/кг массы тела

• Признаки проявления гепатотоксичности 2 степени согласно критериям Национального института рака США

• наличие астериксиса (порхающий тремор);
• отсутствие изменений портального кровотока;
• отсутствие проявлений печеночной недостаточности;
• снижение портального кровотока

• Развитие гепатотоксичности в виде: повышения АСТ/АЛТ >5 ВГН, умеренное повышение билирубина >40 возникает при терапии

• 5-фторурацилом;
• гемцитабином;
• капецитабином;
• метотрексатом

• Рекомендованная доза и путь введения в первые 2 недели лечения S-аденозилметионином

• 1600 мг в сутки перорально;
• 800 мг в сутки парентерально

• Сумма баллов соответствующая Child-Pugh B равна

• 10-15;
• 20-25;
• 5-6;
• 7-9

• Частота развития гепатотоксичности на фоне терапии ингибиторами контрольных точек варьирует

• от 10 до 20%;
• от 20 до 50%;
• от 5 до 30 %;
• от 50 до 70%

• Частота развития гепатотоксичности при применении регорафениба соответствует

• повышение АСТ/АЛТ > 5 ВГН в 3–6 % случаев;
• повышению АСТ/АЛТ в 30 % случаев;
• повышению АСТ/АЛТ в 39–45 % случаев

• Эффективность терапии S-аденозилметионином необходимо оценивать по степени

• снижения уровня общего билирубина;
• снижения уровня печёночных аминотрансфераз;
• снижения уровня печёночных аминотрансфераз и щелочной фосфотазы;
• снижения уровня щелочной фосфотазы